این مرور بر اساس جست‌وجوی عمیق در SciSpace و تطبیق با منابع اصلی انجام شده است. یک نکته زمانی مهم وجود دارد: جدیدترین راهنمای ATA برای سرطان تمایزیافته تیروئید (DTC) در سال 2025 منتشر شده است و برخلاف نسخه 2015، ندول‌های تیروئید را پوشش نمی‌دهد. برای MTC آخرین راهنمای اختصاصی ATA همچنان نسخه 2015 و برای ATC نسخه 2021 است. ارزیابی ندول در این متن بر اساس ACR-TI-RADS و راهنمای 2023 انجمن تیروئید اروپا/EU-TIRADS انجام می‌شود.

۱. طبقه‌بندی پاتولوژیک سرطان‌های اصلی تیروئید

از نظر منشأ سلولی، تفکیک اولیه اهمیت زیادی دارد:

• PTC و FTC: منشأ از follicular thyroid cell و در گروه differentiated thyroid carcinoma قرار می‌گیرند.
• MTC: منشأ از سلول‌های پارافولیکولار یا C-cell؛ از نظر زیست‌شناسی، مارکرها و درمان کاملاً متفاوت است.
• ATC: سرطان بسیار کم‌تمایز/تمایزنیافته با منشأ عمدتاً فولیکولار که اغلب حاصل تکامل کلونال یک DTC قبلی است.

طبقه‌بندی پنجم WHO نیز تومورهای مشتق از سلول فولیکولار را بر اساس ترکیب مورفولوژی و مولکولار به طیف‌های BRAF-like و RAS-like نزدیک کرده و گروه high-grade follicular-derived carcinoma را به‌طور مشخص از ATC جدا می‌کند.

Papillary Thyroid Carcinoma — PTC

PTC شایع‌ترین بدخیمی تیروئید است. تشخیص آن بیش از آنکه بر وجود ساختمان papillary متکی باشد، بر ویژگی‌های هسته‌ای مشخص استوار است:

• nuclear enlargement و elongation
• chromatin clearing یا اصطلاحاً Orphan Annie-eye nuclei
• nuclear grooves
• intranuclear cytoplasmic pseudoinclusions
• overlapping هسته‌ها
• گاهی psammoma bodies

الگوی انتشار معمولاً لنفاتیک است؛ به همین علت metastasis به گره‌های لنفاوی مرکزی و لترال گردن نسبتاً شایع است، در حالی که در برخی بیماران همچنان پیش‌آگهی بیماری بسیار مطلوب باقی می‌ماند.

از دید مولکولی، مهم‌ترین مسیر در PTC، MAPK است. سه گروه alteration در این مسیر باید از هم تفکیک شوند:

• BRAF V600E: بیشتر با classic PTC و tall-cell morphology ارتباط دارد.
• RET/PTC: اصطلاح تاریخی برای rearrangementهای RET در PTC است؛ در ادبیات جدید ترجیح داده می‌شود از RET fusion استفاده شود. این تغییرات غالباً سوماتیک هستند و نباید با germline RET mutation در MEN2/MTC اشتباه گرفته شوند.
• RAS mutations: بیشتر در تومورهای follicular-patterned و follicular subtype of PTC دیده می‌شوند.

RET fusionها و BRAF/RAS معمولاً driverهای alternative در مسیر MAPK محسوب می‌شوند. RET fusion در PTCهای مرتبط با پرتو، به‌ویژه پس از مواجهه در سنین پایین، غنی‌شدگی بیشتری نشان می‌دهد.

نکته پیش‌آگهی مهم این است که BRAF V600E به‌تنهایی معادل «تومور پرخطر» نیست. ترکیب آن با تغییراتی مانند TERT promoter mutation یا TP53، به‌ویژه در بیماری پیشرفته، با dedifferentiation، کاهش iodine avidity و پیامد نامطلوب‌تر همراه است. ATA 2025 نیز ارتباط BRAF V600E همراه با TERT/TP53 با کاهش جذب ¹³¹I را مطرح می‌کند.

Follicular Thyroid Carcinoma — FTC

FTC از لحاظ سیتولوژی می‌تواند بسیار شبیه follicular adenoma باشد. ویژگی تعیین‌کننده سرطان، صرفاً atypia نیست. تشخیص نیازمند اثبات یکی از این دو پدیده است:

• capsular invasion
• یا vascular invasion

از همین رو، FNA معمولاً نمی‌تواند بین follicular adenoma و FTC تمایز قطعی ایجاد کند؛ نمونه FNA فاقد capsule–tumor interface لازم برای ارزیابی invasion است.

FTC برخلاف PTC تمایل بیشتری به انتشار هماتوژن دارد و metastasis به استخوان و ریه شاخص‌تر است. metastasis لنفاوی گردنی معمولاً کمتر از PTC دیده می‌شود.

alterationهای مولکولی مهم عبارت‌اند از:

• NRAS، HRAS، KRAS
• تغییرات PI3K/AKT pathway
• در بخشی از تومورها PAX8::PPARG fusion
• در تومورهای پیشرفته‌تر: TERT promoter و سایر alterations ثانویه

در طبقه‌بندی جدید، FTC نمونه تیپیک یک RAS-like follicular-derived carcinoma محسوب می‌شود.

Medullary Thyroid Carcinoma — MTC

MTC از C-cellهای تولیدکننده calcitonin منشأ می‌گیرد. از نظر بافت‌شناسی ممکن است سلول‌ها polygonal، spindle یا plasmacytoid باشند و stroma اغلب حاوی amyloid مشتق از calcitonin/procalcitonin است.

مارکرهای کاربردی:

• Calcitonin: مثبت
• CEA: مثبت
• chromogranin و synaptophysin: معمولاً مثبت
• thyroglobulin: منفی

Calcitonin و CEA در MTC نه فقط برای تشخیص، بلکه برای پایش پس از درمان کاربرد دارند. doubling time آن‌ها نیز اطلاعات پیش‌آگهی فراهم می‌کند.

RET در MTC با RET در PTC یکی نیست

این تفکیک برای ژنتیک بالینی اساسی است:

• PTC: RET fusion ← عموماً somatic rearrangement
• MTC/MEN2: RET activating pathogenic variant ← ممکن است germline باشد.

ATA توصیه می‌کند حتی بیماری که ظاهراً sporadic MTC دارد، تحت genetic counseling و آزمایش germline RET قرار گیرد؛ زیرا بخشی از موارد ظاهراً sporadic در واقع hereditary هستند.

MTC ارثی عمدتاً در طیف:

• MEN2A
• MEN2B
• familial MTC phenotype

قرار می‌گیرد. RET p.Met918Thr (M918T) مشخصه کلاسیک اغلب موارد MEN2B و مرتبط با فنوتیپ تهاجمی‌تر است.

Anaplastic Thyroid Carcinoma — ATC

ATC یک carcinoma بسیار poorly differentiated/undifferentiated است که اغلب در سنین بالاتر و به صورت یک توده گردنی با رشد سریع، invasion موضعی، dysphagia، dyspnea یا vocal cord dysfunction تظاهر می‌کند.

مورفولوژی می‌تواند شامل:

• pleomorphic giant cells
• spindle cells
• epithelioid cells
• extensive necrosis
• mitotic activity بسیار بالا

باشد.

از نظر IHC:

• cytokeratin ممکن است focal باشد
• PAX8 فقط در بخشی از موارد مثبت است
• thyroglobulin معمولاً منفی
• TTF-1 اغلب منفی
• Ki-67 بسیار بالا

است.

مهم‌تر از morphology، سرعت تشخیص مولکولی است. ATA 2021 توصیه می‌کند به محض مطرح شدن ATC، بررسی BRAF V600E فوراً انجام شود و molecular profiling نیز در همان ابتدای تشخیص صورت گیرد.

در تکامل از DTC به ATC معمولاً یک مدل چندمرحله‌ای دیده می‌شود:

BRAF or RAS driver → acquisition of TERT promoter / TP53 / PI3K-pathway alterations → high-grade/ATC phenotype

TP53 و TERT promoter mutations در ATC بسیار غنی‌تر از DTC کم‌خطر هستند.

۲. مقایسه خلاصه چهار سرطان اصلی

۳. عوامل خطر

مواجهه با پرتوهای یونیزان

قوی‌ترین عامل محیطی اثبات‌شده، irradiation تیروئید در کودکی یا نوجوانی است. ریسک به موارد زیر وابسته است:

• سن هنگام مواجهه؛ هرچه پایین‌تر، خطر بیشتر
• دوز جذب‌شده توسط تیروئید
• مدت زمان سپری‌شده از irradiation

مطالعه pooled شامل 12 cohort نشان داد افزایش ریسک حتی در دوزهای نسبتاً پایین قابل مشاهده است؛ خطر ممکن است 5 تا 10 سال پس از مواجهه ظاهر شود و چند دهه باقی بماند.

نمونه‌های بالینی شامل:

• radiotherapy گردن در کودکی
• irradiation برای Hodgkin lymphoma
• برخی سرطان‌های کودکان
• exposureهای هسته‌ای

هستند.

سابقه خانوادگی

وجود سرطان تیروئید در یک first-degree relative ریسک فرد را افزایش می‌دهد. داده‌های خانوادگی افزایش چندبرابری خطر را نشان می‌دهند و ATA نیز family history را در تصمیم‌گیری بالینی لحاظ می‌کند.

Familial non-medullary thyroid carcinoma معمولاً به وجود NMTC در حداقل دو first-degree relative اطلاق می‌شود؛ با این حال در خانواده‌ای که فقط دو نفر مبتلا هستند احتمال تجمع تصادفی بیماری هنوز قابل توجه است. وجود سه یا بیشتر فرد درجه‌اول مبتلا شواهد بسیار قوی‌تری برای یک زمینه خانوادگی واقعی فراهم می‌کند.

در FNMTC غیرسندرمی، برخلاف MTC، معمولاً یک single high-penetrance gene مشخص وجود ندارد و BRAF، RAS و RET fusions موجود در تومور را نباید به‌عنوان germline familial mutations تلقی کرد.

در مقابل، برخی سندرم‌های germline واقعاً خطر DTC را افزایش می‌دهند؛ مانند:

• PTEN hamartoma tumor syndrome
• APC/FAP
• DICER1 tumor-predisposition syndrome
• Carney complex

و در MTC، RET/MEN2 جایگاه مرکزی دارد.

۴. الگوریتم تشخیصی ندول تیروئید

یک الگوریتم عملی:

مرحله اول: TSH

اگر TSH پایین باشد، احتمال autonomous nodule مطرح است و radionuclide scan می‌تواند لازم باشد؛ nodules واقعاً hyperfunctioning به‌ندرت malignant هستند.

اگر TSH نرمال یا بالا باشد، تصمیم برای biopsy عمدتاً بر پایه ultrasound risk pattern و اندازه است.

۵. ACR-TI-RADS

ACR از پنج گروه ویژگی امتیاز می‌دهد: Composition، Echogenicity، Shape، Margin و Echogenic foci. مجموع امتیاز TR category را تعیین می‌کند.

برای nodules کوچک‌تر، بسته به category، ultrasound follow-up توصیه می‌شود؛ مثلاً TR5 از ≥0.5 cm وارد surveillance می‌شود.

ویژگی‌های ultrasound نگران‌کننده شامل:

• solid composition
• marked hypoechogenicity
• taller-than-wide shape
• irregular/lobulated margin
• extrathyroidal extension
• punctate echogenic foci/microcalcifications

است.

۶. EU-TIRADS

در guideline سال 2023 انجمن تیروئید اروپا:

EU-TIRADS 5 با وجود حداقل یکی از موارد زیر تعریف می‌شود:

• irregular shape
• irregular margins
• microcalcifications
• marked hypoechogenicity

اگر suspicious lymph node یا احتمال extrathyroidal extension وجود داشته باشد، FNA می‌تواند مستقل از cut-off معمول اندازه انجام شود.

برای EU-TIRADS 5 با اندازه 5–10 mm، وجود suspicious lymph node، ETE یا محل آناتومیک پرخطر ممکن است FNA را موجه کند.

۷. FNA و Bethesda

FNA باید ترجیحاً ultrasound-guided باشد. گزارش cytology بر اساس Bethesda System تفسیر می‌شود:

• Bethesda I — Nondiagnostic: معمولاً repeat US-guided FNA.
• Bethesda II — Benign: پیگیری متناسب با ultrasound risk.
• Bethesda III — AUS/FLUS: repeat FNA، molecular testing یا در موارد منتخب surgery/active surveillance.
• Bethesda IV — Follicular neoplasm / suspicious for follicular neoplasm: لوبکتومی تشخیصی یا molecular testing در شرایط مناسب.
• Bethesda V — Suspicious for malignancy
• Bethesda VI — Malignant

در Bethesda IV نکته پاتولوژیک اصلی این است که FNA نمی‌تواند capsular یا vascular invasion را نشان دهد؛ ازاین‌رو تشخیص FTC نهایتاً معمولاً به specimen جراحی وابسته است.

ETA 2023 نیز برای Bethesda III تکرار FNA و در موارد ماندگار، molecular testing یا surgery را بر اساس US risk پیشنهاد می‌کند.

۸. جراحی در PTC/FTC بر اساس ATA 2025

ATA 2025 نسبت به رویکردهای تاریخی، de-escalation مشخصی در سرطان‌های کم‌خطر دارد.

برای DTC که:

• confined to one thyroid lobe باشد
• مساوی یا کمتر از 2 cm باشد
• بدون gross extrathyroidal extension باشد
• بدون clinically apparent nodal disease باشد

روش جراحی توصیه‌شده، lobectomy است.

برای تومور >2 تا ≤4 cm با همان شرایط، lobectomy یا total thyroidectomy می‌تواند با توجه به ویژگی تومور، لوب مقابل، نیاز احتمالی به RAI و ترجیح بیمار انتخاب شود.

Total thyroidectomy بیشتر در شرایطی مطرح می‌شود مانند:

• tumor >4 cm
• gross extrathyroidal extension
• clinically significant nodal disease
• distant metastasis
• bilateral disease یا برخی شرایطی که درمان/پیگیری با RAI را ضروری می‌کنند.

در selected papillary microcarcinoma کم‌خطر، active surveillance نیز می‌تواند جایگزین جراحی فوری باشد.

۹. Radioactive Iodine — RAI

این درمان مربوط به follicular-cell-derived differentiated cancer است.

• ATA low-risk: RAI پس از total thyroidectomy به‌صورت routine توصیه نمی‌شود. داده‌های طولانی‌مدت نشان نداده‌اند که RAI در بسیاری از بیماران low-risk بقای کلی یا disease-free survival را بهبود دهد.
• ATA intermediate risk: RAI ممکن است در نظر گرفته شود. تصمیم به عواملی مانند histology، nodal burden، vascular invasion، postoperative Tg، imaging، molecular/pathologic features و response after surgery وابسته است.
• ATA high-risk: RAI adjuvant therapy پس از total thyroidectomy به‌طور معمول توصیه می‌شود.
• Distant metastasis: اگر بیماری iodine-avid باشد، RAI در الگوریتم درمان جایگاه اصلی دارد.

خلاصه پیشنهاد ATA 2025:

یکی از تغییرات عملی ATA 2025 آن است که برای remnant ablation/adjuvant RAI، آماده‌سازی با recombinant human TSH (rhTSH) بر thyroid hormone withdrawal ترجیح داده شده است.

۱۰. TSH suppression: تغییر مهم ATA 2025

رویکرد قدیمی «هرچه TSH پایین‌تر بهتر» دیگر برای تمام بیماران پذیرفته نیست. TSH suppression می‌تواند با عوارض جانبی شامل atrial fibrillation، کاهش توده استخوانی، osteoporosis/fracture و عوارض قلبی ناشی از subclinical hyperthyroidism همراه باشد.

ATA 2025 تصمیم را dynamic و response-adapted کرده است:

• Disease-free low/intermediate-risk: در بیماری که evidence of biochemical یا structural disease ندارد، long-term TSH suppression توصیه نمی‌شود.
• Excellent یا indeterminate response: در بسیاری از این بیماران می‌توان TSH را در reference range نگه داشت؛ الزام قبلی برای suppression طولانی کاهش یافته است.
• Biochemical/structural incomplete response یا high-risk persistent disease: TSH زیر reference range می‌تواند منطقی باشد، ولی شدت suppression باید بر اساس مقدار بیماری باقیمانده، recurrence risk، سن، cardiovascular risk و osteoporosis risk تنظیم شود.

ATA 2025 صریحاً توصیه می‌کند سود و زیان suppression در طول follow-up مجدداً ارزیابی شود.

۱۱. MTC: درمان با DTC کاملاً متفاوت است

MTC iodine-avid نیست؛ پس RAI جایگاهی ندارد. ATA نیز RAI پس از thyroidectomy برای MTC را توصیه نمی‌کند.

برای MTC بدون metastasis دوردست و بدون nodal disease در US، درمان استاندارد ATA شامل total thyroidectomy + central compartment level VI lymph-node dissection است. در صورت lateral nodal involvement، compartment-oriented lateral dissection انجام می‌شود.

قبل از جراحی MTC ارثی باید pheochromocytoma بررسی شود؛ انجام thyroid surgery قبل از شناسایی یک PHEO فعال می‌تواند خطرناک باشد.

همچنین باید موارد زیر بررسی شوند:

• serum calcitonin
• CEA
• germline RET

TSH suppression نیز در MTC کاربرد ضدتوموری ندارد، زیرا MTC از C-cell منشأ می‌گیرد و TSH وابستگی درمانی مشابه DTC ندارد.

۱۲. ATC: یک اورژانس انکولوژیک

در ATC، درمان باید ظرف یک مسیر تشخیصی سریع انجام شود:

ATA توصیه می‌کند staging شامل CT با contrast از neck/chest/abdomen/pelvis و در صورت دسترسی FDG-PET/CT باشد؛ MRI مغز در شرایط بالینی مناسب انجام می‌شود.

برای disease resectable، surgery با هدف R0/R1 resection در چارچوب multimodality treatment مطرح است. debulking ناقص بدون هدف مشخص معمولاً مطلوب نیست.

در BRAF V600E-positive ATC، ترکیب dabrafenib + trametinib یکی از درمان‌های اصلی است و می‌تواند در unresectable یا metastatic disease پاسخ‌های قابل توجه ایجاد کند. در برخی بیماران neoadjuvant استفاده از این ترکیب می‌تواند initially unresectable disease را به جراحی نزدیک کند.

در BRAF-negative disease نیز comprehensive profiling می‌تواند alterations قابل هدف مانند RET fusion، NTRK fusion و ALK fusion را شناسایی کند. RAI در ATC عموماً مؤثر نیست.

۱۳. جایگاه واقعی BRAF، RET/PTC و RAS در ارزیابی ریسک

این سه marker نباید به شکل یک «پنل ژنتیک ارثی» تفسیر شوند.

• BRAF V600E: عمدتاً somatic است. کاربرد آن شامل پشتیبانی از تشخیص PTC در context مناسب، molecular classification، کمک به risk assessment همراه با pathology، انتخاب targeted therapy در advanced disease و ارزش درمانی فوری در ATC است. وجود BRAF به‌تنهایی دلیل total thyroidectomy یا RAI در یک low-risk PTC نیست.
• RET fusion / RET-PTC: عمدتاً somatic rearrangement در PTC است. با radiation-associated PTC، pediatric/young PTC و برخی classic papillary cancers ارتباط دارد. این یافته با germline RET mutation در MEN2 تفاوت بنیادی دارد.
• RAS: NRAS/HRAS/KRAS alterations بیشتر با follicular adenoma، NIFTP، follicular-patterned PTC، FTC و PDTC همراه‌اند. از آنجا که RAS در ضایعات benign و low-risk هم دیده می‌شود، RAS positivity به‌تنهایی اثبات‌کننده malignancy نیست.

۱۴. یک الگوریتم بالینی فشرده

چند نکته‌ای که در نسخه‌های آموزشی قدیمی باید اصلاح شوند

1. اول: آخرین ATA برای DTC دیگر 2015 نیست؛ 2025 است.
2. دوم: ATA 2025 دیگر guideline ندول نیست؛ برای تعیین FNA بهتر است ACR-TIRADS یا ETA/EU-TIRADS مستقل استفاده شود.
3. سوم: استفاده routine از RAI در تمام PTC/FTCهای پس از total thyroidectomy منسوخ شده است؛ low-risk DTC اغلب RAI نمی‌خواهد.
4. چهارم: TSH suppression شدید و طولانی برای هر بیمار DTC توصیه نمی‌شود. ATA 2025 آن را بر اساس response-to-therapy تعدیل کرده است.
5. پنجم: RET/PTC در PTC را نباید با germline RET در MEN2/MTC یکی دانست.
6. ششم: هر بیمار MTC ــ حتی ظاهراً sporadic ــ باید از منظر germline RET ارزیابی شود.
7. هفتم: در ATC، BRAF testing و broad molecular profiling باید در ابتدای مسیر انجام شوند، نه پس از شکست چند خط درمان.